ГАДОВІСТ 1,0

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Фарма АГ/Шерінг АГ, Німеччина/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Gadobutrol

АТ код: V08CA09

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 1 ммоль/мл по 5 мл, або по 7,5 мл, або по 10 мл у шприцах № 5

Діючі речовини: 1 мл розчину для ін’єкцій містить 604,72 мг гадобутролу (що відповідає 1 ммоль/мл);

Допоміжні речовини: Кальцію натрію бутрол, трометамол, кислота хлористо-воднева, розведена, вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Рентгеноконтрастні засоби

Показання: • Покращення контрастності зображення під час краніальної та спінальної магнітно-резонансної томографії (МРТ).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ голови та шиї.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ грудної клітини.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ грудних залоз.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ черевної порожнини (наприклад підшлункової залози, печінки та селезінки).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ органів малого таза (наприклад простати, сечового міхура, матки).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ ретроперітонеального простору (наприклад нирок).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ кінцівок, скелетно-м’язової системи.
• Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ серця, включаючи оцінку перфузії міокарда під час проведення фармакологічного стрес-тесту та діагностику життєздатності міокарда («відстрочене покращення контрастності»).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.
Після того, як флакон/контейнер було відкрито в асептичних умовах або шприц був приготовлений до використання, препарат залишається стабільним протягом принаймні 24 годин при температурі 20-25 °С, та його необхідно утилізувати у подальшому.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6664/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГАДОВІСТ 1, 0

(GADOVIST 1, 0Ò)

 

Склад:

діюча речовина:  гадобутрол;

1 мл розчину для ін’єкцій містить 604,72 мг гадобутролу (що відповідає              1 ммоль/мл);

допоміжні речовини: кальцію натрію бутрол, трометамол, кислота хлористо-воднева, розведена, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Парамагнітні контрастні засоби.

Код АТС  V08С А09.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Покращення контрастності зображення під час краніальної та спінальної магнітно-резонансної томографії (МРТ).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ голови та шиї.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ грудної клітини.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ грудних залоз.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ черевної порожнини (наприклад підшлункової залози, печінки та селезінки).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ органів малого таза (наприклад простати, сечового міхура, матки).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ ретроперітонеального простору (наприклад нирок).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ кінцівок, скелетно-м’язової системи.
• Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА).
• Покращення контрастності зображення під час МРТ серця, включаючи оцінку перфузії міокарда під час проведення фармакологічного стрес-тесту та діагностику життєздатності міокарда («відстрочене покращення контрастності»).

 

Протипоказання.

Немає інших протипоказань окрім підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Загальні вказівки.

Препарат застосовується для діагностики лише шляхом внутрішньовенного введення.

Необхідна доза вводиться внутрішньовенно у вигляді болюсної ін’єкції. Магнітно-резонансне дослідження можна розпочинати одразу (через короткий час після ін’єкції залежно від імпульсної послідовності та протоколу обстеження). Оптимальна контрастність спостерігається під час першого проходження через артерії для ПК-МРА, а також упродовж приблизно 15 хвилин після ін’єкції препарату Гадовіст у випадку інших показань (цей час залежить від типу ураження/тканини).

T1-зважені послідовності сканування особливо підходять для досліджень з підвищеною контрастністю. Для перфузійних досліджень головного мозку рекомендується застосовувати T2*-зважені послідовності.

Необхідно дотримуватись загальних правил безпеки щодо проведення магнітно-резонансної томографії, наприклад, виключити наявність кардіостимуляторів і феромагнітних імплантатів.

 

Дозування.

Дорослі.

Дозування залежить від показань. Як правило, одноразове внутрішньовенне введення 0,1 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (що еквівалентно       0,1 мл препарату/кг маси тіла) є достатнім. Максимальна доза, що може бути введена, становить сумарно 0,3 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (що еквівалентно 0,3 мл препарату/кг маси тіла).

МРТ всього тіла (крім МРА). Як правило, призначення препарату Гадовіст у дозі 0,1 мл/кг маси тіла є достатнім для вирішення основних клінічних питань.

Додаткові рекомендації щодо МРТ головного та спинного мозку.

Якщо, незважаючи на нормальну МР-томограму з підвищеною контрастністю, залишається серйозна клінічна підозра на наявність ураження, або у випадках, коли необхідна більш точна інформація про кількість, розмір чи поширення ураження для розробки лікарської тактики або лікування, то діагностичну ефективність дослідження можна підвищити, додатково ввівши  0,1 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (у дозі 0,1 мл на 1 кг маси тіла) або навіть 0,2 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (у дозі 0,2 мл на 1 кг маси тіла) протягом 30 хвилин після першої ін’єкції.

У випадках, коли необхідно виключити метастази або рецидив пухлини, вводити 0,3 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (у дозі 0,3 мл на 1 кг маси тіла), що часто сприяє підвищенню діагностичної ефективності дослідження. Це стосується уражень зі слабкою васкуляризацією та/або малим міжклітинним простором, а також використання при скануванні відносно менш інтенсивних T1-зважених імпульсних послідовностей.

Для перфузійних досліджень головного мозку рекомендується використовувати T2*-зважені послідовності у поєднанні з МРТ головного та спинного мозку для виявлення об’ємних уражень та фокальної ішемії при відсутності підозри на об’ємні ураження.

Для проведення цих досліджень рекомендується користуватися інжектором:

 0,3 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маги тіла ( у дозі  0,3  мл  на  1 кг маси тіла) ( 3 – 5 мл/сек).

 

Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА).

Формування зображення для одного поля зору:

7,5 мл для маси тіла, меншої 75 кг;

10 мл для маси тіла 75 кг чи більше

(що відповідає 0,1-0,15 ммоль/кг маси тіла).

Формування зображення для більш ніж одного поля зору:

15 мл для маси тіла, меншої 75 кг;

20 мл для маси тіла 75 кг чи більше

(відповідає 0,2-0,3 ммоль/кг маси тіла).

 

Діти.

Для дітей віком 2 роки та старше рекомендована доза становить 0,1 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (що еквівалентно 0,1 мл/кг маси тіла) для всіх показань.

Гадовіст не рекомендований для використання у дітей до 2 років через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Геронтологічні пацієнти (65 років та старші). У клінічних дослідженнях не було виявлено достовірної різниці у безпеці та ефективності застосування між даною категорією пацієнтів та осіб віком до 65 років. Отже, необхідності в корекції доз в геронтологічних пацієнтів не виявлено.

 

Побічні реакції.

Дані про профіль безпеки препарату Гадовіст базуються на результатах клінічних досліджень, що включали понад 4500 пацієнтів, та постмаркетингових спостереженнях. Найбільш часто виявленими побічними реакціями (≥0,5 %) у пацієнтів, які отримували Гадовіст, були головний біль, нудота, місцеві реакції у місці ін’єкції, дисгевзія та відчуття жару.

Серйозними побічними реакціями у пацієнтів, які отримували Гадовіст, були зупинка серця, дихання та анафілактичний шок.

Відстрочені алергічні реакції (від одного часу після введення до кількох днів) спостерігалися рідко.

Більшість побічних ефектів були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Побічні реакції, що спостерігалися при введенні Гадовісту, наведені у таблиці нижче. Вони класифіковані за класами органів систем (MedDRA версія 12.1).

Відповідні  терміни MedDRA були використані для описання певних реакцій, їх симптомів та схожих за симптоматикою станів.

Перелічені нижче небажані явища, зареєстровані у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Гадовіст, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної|слідуючої| градації: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000). Побічні реакції, що були виявлені тільки у період постмаркетингового спостереження, частота яких не встановлена, позначені як «частота невідома». У кожному стовпчику побічні реакції зазначені у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

 

Таблиця 1. Побічні реакції встановлені у ході клінічних досліджень та протягом постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які отримували Гадовіст.

 

§ Гіперсенситивні/анафілактоїдні реакції виявлені лише протягом постмарке-тингового спостереження (частота невідома).

* Побічні реакції, що можуть становити загрозу життю або мати летальний наслідок.

º  Місцеві реакції у місці ін’єкції (різного типу) включаючи з такі клінічні варіанти: місцева екставазація, місцеве відчуття жару, місцеве відчуття холоду, місцеве відчуття тепла, місцева еритема чи висипки, місцевий біль, постін’єкційна гематома.

 

Передозування.

Однократне ведення гадобутролу у дозі 1,5 ммоль/кг маси тіла, як правило, переносилось добре. До цього часу не спостерігалося жодної ознаки інтоксикації внаслідок передозування під час клінічного використання.

У якості запобіжного заходу рекомендується проводити моніторинг серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ) і контроль ниркової функції.

Гадовіст можна вивести з організму шляхом гемодіалізу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Для гадобутролу немає жодних даних клінічних досліджень про застосування у вагітних жінок.

У результаті досліджень на тваринах не виявлено ні тератогенної, ні ембріотоксичної дії при введенні препарату у дозах, призначених для діагностики. У дослідженнях на тваринах при введенні повторних доз гадобутролу препарат спричиняв затримку ембріонального розвитку і ембріолетальність  у дозах у 8-16 разів (за розрахунком на одиницю поверхні тіла) чи у 25-50 разів (за розрахунком на одиницю маси тіла), що перевищують діагностичну дозу для людей. Невідомо, чи ці ефекти можуть також бути індукованими одноразовим введенням.

Потенційний ризик для людей невідомий.

Гадовіст не рекомендується застосовувати у період вагітності, якщо немає абсолютних показань.

Лактація

Невідомо, чи виділяється гадобутрол з молоком матері.

Однак є дані неклінічних досліджень про те, що мінімальна кількість гадобутролу (менше 0,01 % введеної дози) проникає з крові матері у молоко та абсорбується через шлунково-кишковий тракт у невеликій кількості (близько

 5 % перорально призначеної дози виділялося з сечею). При застосуванні Гадовісту у клінічних дозах не спостерігалося жодного впливу гадобутролу на дитину, отже, Гадовіст можна застосовувати жінкам, які годують груддю.

 

Діти.

Препарат Гадовіст не рекомендується застосовувати дітям віком до 2 років через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.

 

Особливі заходи безпеки.

Вказівки щодо застосування

• Візуальний огляд

Цей медичний препарат має бути ретельно оглянутим перед використанням. Гадовіст не можна застосовувати у випадках значного порушення кольору, виявлення твердих частинок чи порушенні цілісності контейнера.

• Флакони

Гадовіст треба набирати у шприц безпосередньо перед застосуванням. Гумову пробку не слід проколювати більше одного разу. Не використану під час одного дослідження частину розчину слід утилізувати.

• Шприци

Шприци слід виймати з упаковки і готувати для ін’єкції безпосередньо перед застосуванням.

Ковпачок слід знімати зі шприца тільки безпосередньо перед застосуванням.

Не використані при обстеженні залишки контрастного засобу для подальшого застосування не придатні і їх слід утилізувати.

       

Особливості застосування.

Після ін’єкції препарату Гадовіст можна отримати кращу діагностичну інформацію порівняно з тією, яку дає звичайне МРТ-сканування ділянок з різним ступенем порушення проникності гематоенцефалічного бар’єра, наприклад у випадках пухлин, запальних або демієлінізуючих захворювань.

Особливі показання щодо МРТ спинного мозку: диференційна діагностика інтра- та екстрамедулярних пухлин, виявлення меж солідних пухлин у раніше діагностованих фістулах, визначення поширення інтрамедулярної пухлини.

Гадовіст особливо підходить для введення у високих дозах, наприклад у тих випадках, коли виключення або виявлення додаткових уражень може вплинути на призначення терапії або подальшу тактику стосовно пацієнта з ураженнями незначних розмірів чи ураженнями, які недостатньо поглинають контрастні засоби.

Препарат Гадовіст можна також застосовувати для дослідження перфузії: для діагностування інсульту, виявлення фокальної ішемії головного мозку та пухлинної перфузії.

Спеціальні застереження.

Виражені стани збудження, тривоги або болю можуть підвищити ризик виникнення побічних ефектів або посилити побічні реакції, пов’язані із введенням контрастного засобу.

• Гіперчутливість

Введення препарату Гадовіст, як і інших внутрішньовенних контрастних засобів, може бути пов’язаним з анафілактичними реакціями/реакціями гіперчутливості або іншими реакціями ідіосинкразії у вигляді серцево-судинних, респіраторних або шкірних симптомів, аж до реакцій тяжкого ступеня, включаючи шок.

Ризик розвитку реакцій гіперчутливості є вищим при наявності зазначених нижче станів та захворювань:

- реакція на попередні введення контрастних засобів;

- бронхіальна астма в анамнезі;

- алергійні реакції в анамнезі.

У пацієнтів зі схильністю до алергії вирішення питання про застосування препарату Гадовіст слід робити після особливо ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.

Більшість цих реакцій виникає упродовж півгодини після введення препарату. Як і при інших діагностичних процедурах із застосуванням контрастних засобів, рекомендується спостерігати за пацієнтом після дослідження.

Завжди мають бути напоготові відповідні медикаменти для лікування реакцій гіперчутливості,  а також засоби невідкладної допомоги.

У поодиноких випадках спостерігалися відстрочені алергоїдні реакції (що виникають через кілька годин або днів після введення).

Пацієнти, котрі застосовують бета-блокатори і в яких розвинулися реакції гіперчутливості, можуть бути нечутливими до терапії бета-агоністами.

 

• Порушення функції нирок

До введення препарату Гадовіст слід проводити скринінг всіх пацієнтів на наявність ниркової дисфункції, вивчаючи анамнез і/або результати лабораторних тестів.    

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок Гадовіст слід застосовувати тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь, оскільки елімінація контрастного препарату  в таких випадках відбувається з затримкою.

Оскільки гадобутрол є препаратом, що елімінується нирками, має пройти достатній період часу для виведення контрастної речовини з організму перед повторним введенням його пацієнтам з нирковою дисфункцією. Як правило, повне виведення препарату з сечею у пацієнтів з нирковою дисфункцією легкого чи середнього ступеня важкості відбувається протягом 72 годин. У пацієнтів зі значно зниженою функцією нирок  як мінімум 80 % призначеної дози виводилося з сечею на протязі 5 днів.

Гадовіст можна видалити з організму за допомогою гемодіалізу. Після 3-х курсів діалізу приблизно 98 % цього контрастного засобу виводиться з організму. При введенні препарату Гадовіст пацієнтам зі значно порушеною функцією нирок рекомендується видаляти контрасний засіб з організму шляхом гемодіалізу. Для пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі при застосуванні препарату Гадовіст, слід розглянути питання про швидкий початок гемодіалізу для прискорення виведення контрастного засобу після його введення. 

Були повідомлення про нефрогенний системний фіброз (НСФ), асоційований з використанням деяких гадоліній-вмісних контрастних засобів у пацієнтів з:

-          гострим або хронічним порушенням функції нирок тяжкого ступеня (швидкість гломерулярної фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2) і

-          гострою нирковою недостатністю будь-якого ступеня тяжкості внаслідок гепаторенального синдрому або у периопераційний період при трансплантації печінки.

Хоча для препарату Гадовіст притаманна дуже висока стабільність комплексу завдяки його макроциклічній структурі, існує імовірність розвитку НСФ при введенні цього контрастного засобу.

Отже, Гадовіст слід застосовувати тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.

      

• Судоми

Як і у випадку інших контрастних речовин, що містять хелат гадолінію, при призначенні препарату Гадовіст пацієнтам з низьким порогом судомної активності слід вживати особливі запобіжні заходи.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не відомо жодного впливу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не відомо жодних взаємодій.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гадобутрол є парамагнітним контрастним засобом, що використовується для магнітно-резонансної томографії. Ефект підвищення контрастності досягається завдяки нейтральному (неіонному) комплексу, що складається з гадолінію (ІІІ) та макроциклічного ліганду дигідроксигідроксиметилпропілтетраазацикло-додекантриоцтової кислоти (бутролу).

У T2*-зважених послідовностях поява локальних флуктуацій магнітного поля, спричинених великим магнітним моментом гадолінію, і при високих концентраціях (під час болюсної ін’єкції) призводить до зниження сигналу від тканин з такими послідовностями.

Гадобутрол призводить до помітного скорочення часу релаксації навіть при малих концентраціях. При pH 7 та 40 °C релаксивність (r1), яка визначається за впливом протонів плазми на час спін-граткової релаксації (Т1), становить приблизно 5,6 л/ммоль/сек., а релаксивність (r2), яка визначається за впливом на час спін-спінової релаксації – приблизно 6,5 л/ммоль/сек. Релаксивність має дуже незначну залежність від сили магнітного поля.

Макроциклічний ліганд утворює стійкий комплекс з парамагнітним іоном гадолінію, що характеризується високою стабільністю in vivo та in vitro. Гадобутрол є добре розчинною у воді, надзвичайно гідрофільною сполукою, коефіцієнт розподілу якої між н-бутанолом та буфером при pH 7,6 становить приблизно 0,006. Ця речовина не виявляє жодної протеїнзв’язуючої чи інгібуючої дії при взаємодії з ферментами.

Дані доклінічних досліджень.

На підставі стандартних досліджень системної токсичності, генотоксичності і контакт-сенсибілізуючої здатності не було виявлено специфічного ризику для людського організму.

У дослідженнях репродуктивної токсичності застосування повторних доз зумовлювало затримку ембріонального розвитку у щурів та кролів, підвищення ембріолетальності у щурів, кролів та мавп у дозах, що у 8-16 разів (з розрахунку на одиницю поверхні тіла) чи у 25-50 разів (з розрахунку на одиницю маси тіла) перевищували діагностичні дози в людей.  Невідомо, чи ці ефекти можуть також бути індукованими одноразовим введенням.

Результати експериментальних досліджень місцевої переносимості після навколовенного, підшкірного, а також внутрішньом’язового застосування вказують на незначні реакції місцевої непереносимості, які можуть виникати у місці введення внаслідок ненавмисного навколовенного застосування.

З боку серцево-судинної системи спостерігалися транзиторні підвищення артеріального тиску і скорочуваності міокарда залежно від введеної дози. Ці ефекти не спостерігалися у людей при клінічно рекомендованих дозах.

Фармакокінетика.

Гадобутрол діє на організм так само, як і інші біологічно інертні речовини з високою гідрофільністю, що екскретуються з організму нирками (наприклад маніт чи інулін).

Після внутрішньовенного введення гадобутрол швидко розподіляється у позаклітинному просторі. Зв’язування з білками-незначне. Після введення препарату у дозі 0,1 ммоль гадобутролу/кг маси тіла у середньому 0,59 ммоль гадобутролу/л плазми було визначено через 2 хвилини після ін’єкції та

0,3 ммоль гадобутролу/л плазми - через 50 хвилин після ін’єкції.

Експериментально було доведено, що гадобутрол не проходить через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр, а проходження через плацентарний бар’єр було незначним - 0,01 % введеної дози виявлялося у плодах кролів.  Спостерігалося вкрай незначне проникнення речовини у молоко (0,1 % дози). Всмоктування після перорального застосування виявилося дуже малим. Ентерогепатична циркуляція не відзначалася. Гадобутрол не метаболізується.

Гадобутрол елімінується з плазми крові з середнім термінальним періодом напіввиведення 1,81 години (1,33-2,13 години).

Гадобутрол виводиться у незміненому вигляді нирками. Екстраренальне виведення - незначне. Нирковий кліренс гадобутролу становить 1,1-1,7 мл/хв/кг у практично здорових осіб та, таким чином, схожий до ренального кліренсу інуліну, що вказує на те, що гадобутрол виводиться шляхом гломерулярної фільтрації. Понад 50 % дози гадобутролу, що була введена внутрішньовенно, виводиться протягом двох годин із сечею. Гадобутрол повністю виводиться на протязі 24 годин. Менше 0,1 %  виводиться з фекаліями.

Фармакокінетичні параметри гадобутролу у людському організмі були дозопропорційними (наприклад Смакс, AUC) і незалежними від дози (наприклад Vss, t1/2) відповідно.

• Характеристики у пацієнтів різних груп

У пацієнтів із порушенням функції нирок період напіввиведення речовини з плазми подовжений у зв’язку зі зниженою клубочковою фільтрацією. Повне виведення із сечею у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня спостерігалося упродовж 72 годин. У пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня принаймні 80 % введеної дози виводилося з сечею упродовж 5 діб. Якщо функція нирок значно обмежена, може бути необхідним проведення гемодіалізу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозорий розчин, що не містить включень;

 

Несумісність.

Через відсутність досліджень щодо сумісності цей  препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

 

Термін придатності.  3 роки.

Після того, як флакон/контейнер було відкрито в асептичних умовах або шприц був приготовлений до використання, препарат залишається стабільним протягом принаймні 24 годин при температурі 20-25 °С, та його необхідно утилізувати у подальшому.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С  у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Скляні шприци по 5 мл, 7,5 мл (у шприцах на 10 мл), 10 мл.

 

Категорія відпустку.  За рецептом.

 

Виробник. Байєр Фарма АГ, Німеччина/Bayer Pharma AG Germany.